Depois do incidente em Raccoon City, Claire Redfield decide invadir um prédio da corporação Umbrella em busca de pistas de seu irmão, Chris, mas acaba sendo capturada e levada para uma ilha remota - mais um lugar terrivelmente assolado pelo vírus T e pelas ameaçadoras armas bio-orgânicas. Lá, Claire encontra um aliado incomum, Steve Burnside, um rapaz jovem mas astuto, que pode ajuda-los a sobreviver ao caos e a escapar daquela prisão, cercada por morte e carne putrefata. Enquanto Claire e Steve lutam lado a lado na tentativa de fugir, outro mistério se desenrola simultaneamente dentro da ilha. Os irmãos Ashford, Alfred e Alexia, membros da Umbrella e detentores de um grande segredo, usarão de sua influência, tanto na ilha quanto em uma base da corporação na Antártica, para impedir que Claire alcance seu objetivo - ou melhor, para impedir que ela sobreviva à loucura e a todo o mal que está por vir.