O belo Sermão de Santo António aos Peixes foi pregado em São Luís do Maranhão, em 13 de Junho de 1654, três dias antes do embarque oculto de Vieira para Portugal, procurando obter o apoio real para uma legislação que impedisse os colonos de escravizar os índios depois de evangelizados. Na sua qualidade de Superior da Missão do Maranhão, Vieira defrontara inúmeras dificuldades na evangelização destes territórios: a animosidade dos colonos, que continuavam a precisar de mão-de-obra escrava, a natureza, bela mas muitas vezes hostil e as características das muitas tribos falando línguas diversas e algumas delas possuindo hábitos de antropofagia difíceis de arreigar.